▎药明康德内容团队编辑

近日，随着基于CRISPR的基因编辑疗法Casgevy获批上市，医学界迎来了一个具有历史意义的时刻。这一创新疗法由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals联合开发，标志着基于CRISPR基因编辑疗法首次获得监管机构的认可。这不仅为个体化医疗开辟了新篇章，也预示着它有望为全球数百万患者带来生活的转变。针对这一重大里程碑事件，在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，为读者详细介绍基因编辑疗法的诞生背景，以及它在临床应用中的前景与所面临的挑战。

CRISPR，全称为“成簇的规律间隔的短回文重复序列”（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats），是细菌防御系统的关键成分，同时也是CRISPR-Cas9基因组编辑技术的基础。这项技术在基因组工程领域占有重要地位。CRISPR或CRISPR-Cas9通常泛指各种基因编辑系统，这些系统能够被编程以针对特定的遗传密码片段，在精确的位置对DNA进行编辑。除了基因编辑，它们还可应用于其他领域，例如开发新型诊断工具。

利用这些系统，研究人员能够永久性地修改活细胞和生物体中的基因。它们在纠正人类基因组中特定位置的突变方面显示出巨大潜力，这为治疗遗传性疾病提供了新途径。除了CRISPR-Cas9，其他基因编辑系统也陆续被开发出来，例如专门针对RNA的CRISPR-Cas13。这些创新展现了基因编辑技术在医学和生物学研究中的广泛应用前景。

CRISPR-Cas9技术的发现和发展归功于多位科学家的杰出贡献。其中，Jennifer Doudna教授和Emmanuelle Charpentier教授在2012年6月的《科学》杂志上发表了一篇开创性论文，首次描述了这种可用于编辑DNA的新型酶。紧接着，张锋教授团队在2013年1月展示了这种酶在细胞中的应用潜力，与此同时，George Church博士也发表了一篇关于同一主题的论文。

这些科学家是最早认识到CRISPR基因编辑技术潜力的先驱者，他们的工作为开发首个基于CRISPR的基因编辑疗法——Casgevy（exagamglogene autotemcel，简称exa-cel）——铺平了道路。这些成就标志着CRISPR技术在医学领域的重大突破。

Casgevy利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，对患者自身的造血干细胞进行精确编辑，以促使这些细胞产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF主要在胎儿发育期间产生，但通常在出生后不久，会被成人形式的血红蛋白所取代。此前，研究人员已经发现了一种基因突变，这种突变能够使HbF的产生持续到成年期。在镰状细胞病患者中，如果出现这种基因突变，他们的病症将显著减轻，且治疗预后也将明显改善。

基于这一发现，Casgevy采用CRISPR-Cas9技术来模拟这种具有保护作用的基因突变。它在一个名为BCL11A的基因上的特定位置进行编辑，这种编辑作用旨在上调胎儿血红蛋白编码基因的表达。通过这种方法，Casgevy能够有效地提高患者体内健康血红蛋白的水平，从而改善镰状细胞病患者的临床症状和治疗效果。

▲Casgevy的作用机制（图片来源：参考资料[5]）

在Casgevy治疗过程中，首先要从患者身上采集造血干细胞，随后将这些细胞送往实验室进行CRISPR基因编辑。编辑完成后，细胞经过严格的质量检测，以确保其安全性和有效性。一旦通过检测，这些经Casgevy编辑的干细胞便准备好用于治疗。

在将编辑过的细胞回输给患者之前，需要对患者进行预治疗。这一步骤涉及使用化疗药物白消安（busulfan），目的是清除骨髓中可能残留的原生干细胞。这一“调理”步骤极其重要，因为它为CRISPR编辑过的功能性细胞在骨髓中的移植和生长腾出空间。

然而，与大多数化疗药物一样，白消安可能导致一些严重的副作用，如白细胞水平低下。因此，在治疗期间，患者需要在无菌环境中住院接受治疗。Casgevy治疗本身是一个快速的过程，但患者在接受治疗后需要留在医院中，直到他们的免疫系统得到恢复，且严重感染的风险明显降低。通过这种综合治疗方法，Casgevy能够为患者提供有效的基因编辑治疗，同时确保治疗的安全性。

CRISPR技术在治疗遗传性疾病领域显示出巨大的潜力，此外，这项技术还能通过靶向与疾病进展相关的特定基因，用于开发治疗慢性病等其他疾病的新疗法。然而，基因编辑技术的应用也伴随着安全隐患。一个主要的担忧是脱靶效应的风险，这可能导致意外突变或其他有害后果。当CRISPR-Cas9系统在DNA的非预期位置进行切割时，可能产生无法预测且潜在有害的基因变化。

图片来源：123RF

另一个值得关注的问题是，基因编辑后的细胞重新注入人体时可能引发免疫反应或其他不良反应，尤其是像Casgevy这样的体外CRISPR疗法。使用CRISPR-Cas9进行基因编辑的潜在风险还包括细胞毒性和基因组不稳定性，在实际临床应用中需要对其进行详细评估和管理。

CRISPR技术还可能通过逆转录造成DNA的大范围重排，理论上可能引发肿瘤。尽管这种情况较为罕见，但鉴于CRISPR技术通过编辑数百万个细胞来进行某些治疗，这意味着癌症风险的潜在增加，因此采取预防措施是必要的。

此外，基于CRISPR技术的疗法治愈程度和可能产生的长期影响仍需进一步研究。虽然有相当一部分人将其视为潜在的治愈方法，但需要长期数据来支持这一观点——这需要的是对患者余生的持续跟踪，而不仅仅是10年或15年后的数据。

最后，接受这种疗法的患者在多大程度上能保留生育能力，以及能否采用辅助生殖技术，也是一个需要仔细考虑的关键问题。与骨髓移植类似，基于CRISPR的基因编辑治疗中涉及的化疗也可能损害生育能力。患者可以考虑冷冻卵子和精子，但这并不意味着他们能够负担得起体外受精的高昂费用。一些学者指出，如果当患者准备孕育孩子时，却因为负担不起体外受精的费用而无法利用冷冻的卵子，那么这样做究竟有何益处呢？

为了解决与基因编辑相关的安全问题，美国FDA和英国药品和健康产品管理局（MHRA）等监管机构均要求对所有基因编辑疗法进行全面的安全测试，以确保它们在获得应用于人体的批准前能够满足严格的安全标准。此外，研究人员正在努力提高基因编辑工具的精确度和准确性，以减少脱靶效应和其他意外后果的风险。

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2020年诺贝尔奖得主，基因编辑领域的先驱Jennifer Doudna教授，在接受行业媒体STAT的采访时谈到，她最担心的是基因编辑技术发展过快可能导致不安全的CRISPR疗法问世，这可能会阻碍整个领域的进展。然而，CRISPR基因编辑疗法的首次获批减轻了她的这些担忧。同时，Doudna教授和另一位基因编辑领域的领军学者张锋教授都密切关注CRISPR技术的局限性——尤其是在将基因编辑酶有效地递送至目标基因所在的细胞方面。张锋教授在一次采访中表示，虽然目前正在取得令人振奋的进展，但要想让CRISPR技术有效地应用于大脑、肾脏或肌肉等组织，仍需一段时间的研究和发展。

基因编辑技术的伦理问题是复杂且多维度的。尽管该技术有潜力治愈遗传性疾病并改善人类健康，但它同时也引发了关于安全性、公平性和可及性的担忧。

一个主要的伦理担忧是基因编辑可能被用于非治疗性目的，如增强体质或认知能力。为预防这种情况，许多国家已制定严格的法规，禁止将基因编辑技术用于非医疗目的。此外，即使在治疗遗传疾病的场景中，CRISPR技术也存在潜在风险，如可能被用于创建具有特定性状的“定制婴儿”，这会引发关于在人类身上应用基因编辑技术的深层次伦理问题。

图片来源：123RF

除此之外，基因编辑疗法的可及性和公平性也引起了广泛关注。鉴于许多基因编辑疗法成本昂贵，存在着只有经济条件较好的人群才能够负担得起这些疗法的风险，这可能进一步加剧现有的健康不平等现象。为了缓解这种不平等，一些研究人员和政策制定者正在探讨如何使基因编辑疗法更加经济实惠，并确保所有人都能够获得这些先进治疗手段的机会。

随着研究人员和医药公司不断深入探索CRISPR及其他基因编辑技术在治疗各类疾病方面的潜力，基因编辑疗法的发展前景正在变得越来越光明。除了Casgevy，目前还有众多其他基因编辑疗法正在研发中，其应用范围正逐步从遗传性疾病扩展到慢性疾病的治疗领域。其中，许多疗法已进入临床开发阶段。随着这些治疗方法成功通过临床试验和监管审批，它们有潜力从根本上改变我们对疾病的治疗方法。然而，我们也面临着诸多挑战，包括此类疗法的高昂成本、对其长期疗效的确认以及在人类身上使用基因编辑技术的伦理问题。尽管如此，随着科学家们持续完善和创新基因编辑技术，基因编辑治疗的未来仍然充满希望，我们期待在未来几年内见证该领域出现更多的医学突破，使患者能够享有更健康、更长寿的生活。

[3] CRISPR’s pioneers reflect on the first gene-editing treatment，Retrieved November 20, 2023, from https://www.statnews.com/2023/11/19/crispr-casgevy-jennifer-doudna-feng-zhang-emmanuelle-charpentier-george-church/

[4] Welcome to the Brave New World of CRISPR Gene Editing，Retrieved November 20, 2023, from https://www.biospace.com/article/welcome-to-the-brave-new-world-of-crispr-gene-editing/

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